Ácido Zoledrónico y sus Efectos Secundarios en Odontología

El ácido zoledrónico es un bisfosfonato de tercera generación que se utiliza para retardar la degradación ósea causada por las células cancerosas. Este medicamento actúa como un potente inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos, mostrando una gran afinidad por el hueso mineralizado. Aunque el mecanismo molecular preciso que da lugar a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está claro, posee propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia general en el tratamiento de metástasis ósea.

Si tienes osteoporosis y tomas medicación para fortalecer tus huesos, es importante que conozcas las precauciones necesarias antes de someterte a una extracción dental o a un implante. Algunos fármacos pueden afectar la cicatrización ósea y aumentar el riesgo de complicaciones, como la osteonecrosis de los maxilares (ONM).

Estructura de los bisfosfonatos. Fuente: Medicina Oral Patología Oral y Cirugía Bucal

Usos y Administración del Ácido Zoledrónico

El ácido zoledrónico se administra por vía intravenosa, en perfusión durante 30 minutos. No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años. Sus principales usos incluyen:

• Tratamiento de hipercalcemia inducida por tumor.
• Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión medular, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea.
• Tratamiento de osteogénesis imperfecta grave en pacientes pediátricos de 1 a 17 años (E: off-label).
• Tratamiento de osteonecrosis en niños secundaria a leucemia linfoblástica aguda (E: off-label).
• Tratamiento de osteoporosis pediátrica idiopática y osteoporosis secundaria (E: off-label).
• Tratamiento de osteomielitis crónica no infecciosa (E: off-label).
• Tratamiento de la enfermedad de Paget (E: off-label).
• Tratamiento de la displasia fibrosa ósea (E: off-label).
• Tratamiento de la hipercalcemia refractaria a otros tratamientos (E: off-label).
• Tratamiento preventivo de la afectación ósea de la enfermedad de células falciformes (E: off-label).
• Tratamiento coadyuvante de la enfermedad de Krabbe (E: off-label).

Dosis Pediátricas:

• Osteogénesis imperfecta grave:
  • Niños < 3 años: 0,025 mg/kg cada 3 meses.
  • Niños de 3-17 años: 0,05 mg/kg (máximo 4 mg) cada 3 meses.
• Osteoporosis pediátrica:
  • Infusión inicial: 0,0125 mg/kg (máximo 4 mg).
  • Infusiones siguientes:
    • Niños <2 años: 0,025 mg/kg cada 3 meses.
    • Niños >2 años: segunda dosis de 0,025-0,0375 mg/kg tras 6 semanas. Continuar 0,05 mg/kg cada 6 meses (máximo 4 mg/dosis. Dosis total de 0,1 mg/kg año).

Se debe asegurar que el paciente esté correctamente hidratado antes de la administración del ácido zoledrónico. Debe evitarse la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Se debe comprobar el aporte adecuado de calcio y vitamina D y si son bajos se debe suplementar. Las concentraciones séricas de calcio, fosfato y magnesio deben ser cuidadosamente vigilados después de iniciar tratamiento. Puede precisarse un tratamiento adicional para el manejo de hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia.

Se desaconseja el uso de la medicación en pacientes con insuficiencia renal grave por el riesgo conocido de deterioro de la función renal, insuficiencia renal y necesidad de diálisis que puede estar favorecido por factores como deshidratación, insuficiencia renal preexistente, uso continuado de la medicación y el uso concomitante de medicaciones nefrotóxicas.

Efectos Secundarios y Precauciones

El ácido zoledrónico, como otros bisfosfonatos, puede tener varios efectos secundarios, especialmente importantes en el ámbito odontológico. A continuación, se detallan los riesgos y precauciones a tener en cuenta:

• Osteonecrosis de mandíbula: Se sugiere limitar los procedimientos dentales invasivos. En caso de ser necesarios, realizarlos solo después de una valoración cuidadosa que sopese el riesgo y beneficio esperados, y evitar realizarlos próximo a la administración del fármaco. Se debe retrasar la administración del tratamiento en pacientes con lesiones abiertas de tejidos blandos en la boca. Se recomienda el mantenimiento de una buena higiene dental, el seguimiento rutinario por odontología.
• Osteonecrosis del conducto auditivo externo: Se debe tener en cuenta en pacientes que presentan infecciones de oído crónicas. Los factores de riesgo son: duración prolongada del tratamiento con bisfosfonatos, uso de esteroides y quimioterápicos, infecciones óticas repetidas o traumatismos.
• Dolor musculoesquelético: Dolor óseo, articular y muscular que puede ser incapacitante tras el tratamiento (días o incluso meses después) que mejora con la suspensión del fármaco.
• Fracturas atípicas de fémur: Ante queja por dolor en muslo, cadera o ingle tener en cuenta la posibilidad de fracturas atípicas, generalmente bilaterales, subtrocantéricas y diafisiarias del fémur en pacientes con tratamiento prolongado por osteoporosis, con bajo índice de consolidación. Se debe interrumpir el tratamiento si existe la sospecha.
• Hipocalcemia: Controlar el nivel sérico de calcio y corregir, en caso de ser necesario, antes de la administración del medicamento. Los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D en precaución con el riesgo de hipocalcemia grave que puede identificarse por la presencia de convulsiones, hipoestesia, tetania o arritmias cardiacas.
• Efectos oculares: Conjuntivitis, uveítis, epiescleritis, iritis, escleritis e inflamación orbitaria han sido reportados y pueden requerir evaluación oftalmológica posterior. En algunos casos se hace necesario tratamiento con esteroides tópicos.
• Reacciones de hipersensibilidad: Algunos casos de urticaria y angioedema, y casos muy inusuales de reacción anafiláctica o choque anafiláctico han sido reportadas.
• Asma relacionada con ácido acetilsalicílico: Usar con precaución en pacientes con asma relacionada con ácido acetilsalicílico pues puede causar broncoconstricción.

De manera frecuente se describe una reacción adversa de fase aguda al fármaco similar a la gripe o pseudogripal, consistente en fiebre, mialgias, cefalea, dolor en extremidades, náuseas, vómitos, diarrea, artralgias o artritis en los primeros 3 días desde la infusión de la medicación.

Reacciones Adversas:

• Reacciones adversas muy frecuentes (≥1/10): hipofosfatemia.
• Reacciones adversas frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, cefalea, conjuntivitis, náuseas, vómitos, disminución del apetito, dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado, insuficiencia renal, fiebre, síndrome similar a la gripe, hipocalcemia.
• Reacciones adversas poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): trombocitopenia, leucopenia, reacción de hipersensibilidad, ansiedad, alteraciones del sueño, mareo, parestesias, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, temblores, somnolencia, visión borrosa, escleritis e inflamación orbitaria, hipertensión, hipotensión, fibrilación auricular, síncope o colapso circulatorio, disnea, tos, broncoespasmo, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad de boca, prurito, eritema, aumento de la sudoración, espasmos musculares, osteonecrosis de la mandíbula, insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria, astenia, edemas periféricos, reacciones en el lugar de la inyección, dolor torácico, aumento de peso, reacción anafiláctica, choque anafiláctico, urticaria, hipomagnesemia o hipokalemia.
• Reacciones adversas raras (≥1/10000 a <1/1000): hiperkalemia, hipernatremia, artritis, síndrome de Fanconi adquirido, bradicardia, arritmias, fibrilación auricular, epiescleritis, uveítis, confusión, edema angioneurótico, pancitopenia.
• Reacciones adversas muy raras (<1/10 000): convulsiones, tetania, epiescleritis, osteonecrosis de conducto auditivo externo, fémur o cadera.

No debe utilizarse de forma concomitante con otros bisfosfonatos ni con otros fármacos antihipercalcémicos por el riesgo de producir hipocalcemia grave.

Se debe tener precaución cuando se administran de manera concomitante junto con fármacos que potencien el riesgo de hipocalcemia: aminoglucósidos, calcitonina o diuréticos de asa.

Se recomienda evitar el uso concomitante de medicamentos antiangiogénicos por aumento de la incidencia de osteonecrosis mandibular.

Se recomienda usar con precaución otros fármacos con potencial nefrotóxico.

El uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos, talidomida o deferasirox puede potenciar los efectos adversos o tóxicos del ácido zoledrónico.

El uso concomitante de inhibidores de bomba de protones puede disminuir el efecto terapéutico de los bisfosfonatos.

Osteonecrosis Maxilar Asociada a Bisfosfonatos

Desde hace años se han ido publicando numerosos casos de una forma especial de osteonecrosis de los maxilares (ONM) en pacientes que estaban en tratamiento con BFF de alta efectividad, preferentemente con pamidronato y zoledronato y más raramente con alendronato y afectos de mieloma o cáncer de mama.

Para explicar la aparición de la ONM se han propuesto dos teorías, una relacionada con la acción de los BFF sobre el recambio óseo y otra por su efecto antiangiogénico. La teoría principal señala que la ONM estaría facilitada por el cese de la remodelación ósea por el efecto inhibidor sobre los osteoclastos. Los BFF se concentrarían en gran cantidad en los huesos maxilares, ya que tienen un mayor aporte sanguíneo que otros huesos y un intercambio óseo más rápido, relacionados con su gran actividad y con la presencia de los dientes. Esta circunstancia unida a la aparición frecuente de patologías dentales, tratamientos odontológicos y la fina mucosa que recubre el hueso maxilar, explicarían por qué esta condición osteonecrótica se manifiesta especialmente en estos huesos.

El mantenimiento del remodelado óseo es crítico para mantener la viabilidad ósea. Si se disminuye severamente la función osteoclástica, los osteocitos no son reemplazados y tampoco se mantiene la red capilar ósea, posibilitando la aparición de una necrosis ósea avascular. La rotura de la mucosa oral, bien por una ulceración traumática o por un acto quirúrgico, provoca una necrosis ósea local que va a progresar cuando fracasa la cicatrización ósea.

El riesgo de ONM aumenta con la manipulación dental y con la mala higiene, ya que el hueso queda expuesto a la microbiota oral y se sobreinfecta apareciendo dolor, tumefacción, supuración y necrosis ósea progresiva, difícil de controlar.

La otra hipótesis etiopatogénica se basa en evidencias experimentales, según las cuales los BFF potentes también inhiben la neoangiogénesis capilar, disminuyendo la formación de capilares e inhibiendo los factores de crecimiento endoteliales, favoreciendo la necrosis avascular. Sin embargo, esta no debe ser la única causa ya que no se ha asociado a la utilización de otras drogas antiangiogénicas más potentes que los BFF.

Se han descrito casos de ONM asociados a BFF tanto en pacientes que tomaban la medicación durante años como durante unas pocas semanas. Sin embargo, en un estudio sobre pacientes con mieloma múltiple, se determinó que el riesgo de padecer ONM era tiempo-dependiente y llega a ser significativo a partir de los 12 meses y más después de los 36 meses.

Prevención de la Osteonecrosis Maxilar Asociada a Bisfosfonatos

Las medidas para prevenir la aparición de una osteonecrosis maxilar deberían implantarse antes de iniciar el tratamiento con BFF.

Medidas Antes de Iniciar el Tratamiento con BFF

Tan pronto como se considere necesario administrar BFF por parte del oncólogo u otro especialista, el paciente debe ser referido a un odontólogo para realizar un examen bucal urgente, que debe consistir en una exploración clínica y radiográfica completa.

El tratamiento bucal en estos pacientes está dirigido a la eliminación de todos los focos infecciosos y a la prevención de la necesidad de realizar procedimientos dentales invasivos en un futuro cercano. Por ello la terapia preventiva debe ser agresiva y debe incluir:

• Extracciones dentarias.
• Cirugía periodontal.
• Tratamientos de endodoncia en dientes con viabilidad asegurada.
• Control de caries.
• Restauraciones dentales.
• Colocación de prótesis si fuera preciso.

Estos pacientes no son candidatos a la colocación de implantes ya que suponen un elemento de riesgo. Se recomienda la eliminación preventiva, un mes antes de iniciar el tratamiento con BFF, de los torus mandibulares grandes o de los torus palatinos recubiertos por una fina mucosa, por el peligro de ulceraciones.

Un paciente sin patología cardiaca no requiere profilaxis antibiótica ante procedimientos no invasivos pero sí ante los invasivos; en este caso el antibiótico de elección es la penicilina y sus derivados. Para pacientes alérgicos a la penicilina, las combinaciones de quinolonas y metronidazol han demostrado ser eficaces. La clindamicina sola no está recomendada por su escasa actividad contra los Actinomyces, Eikenella corrodens y especies similares que frecuentemente colonizan el hueso expuesto en la cavidad oral.

Si el paciente sólo requiere cuidado dental no invasivo no es necesario retrasar el tratamiento con BFF. Pero si el paciente requiere la realización de procedimientos invasivos se debe diferir un mes el tratamiento con BFF para permitir que el hueso se recupere y cicatrice perfectamente. Se recomienda plantear un programa continuado de vigilancia cada 4 meses con control de placa y medidas higiénicas estrictas.

Medidas Durante el Tratamiento con BFF

El odontólogo debe examinar cuidadosamente la cavidad oral buscando la presencia de exposiciones óseas en las áreas más comúnmente afectadas, como la zona posterior y lingual de la mandíbula. Se realizará un estudio radiográfico completo buscando evidencias de osteolisis, osteosclerosis.

Osteonecrosis maxilar. Fuente: Revista Vasc Sur

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