Descrita por primera vez en 2003, la osteonecrosis maxilar asociada a bifosfonatos (ONM) es una rara complicación que representa un desafío significativo para los clínicos que tratan la osteoporosis. El mecanismo exacto que produce esta complicación aún se desconoce.
La definición inicial de esta complicación se basaba en la exposición de hueso alveolar, sin más, una definición considerada pobre para un problema tan complejo. Algunos autores describen la presencia de estadios prodrómicos o pre-sintomáticos, lo que haría recomendable una revisión buco-dental previa al inicio de este tipo de tratamientos.
¿Es realmente tan frecuente esta complicación para explicar la alarma social creada?
La incidencia se estima en 0,1 a 0,7 casos por cada 10.000 pacientes tratados anualmente. El uso de bifosfonatos no supone mayor riesgo de sufrir osteonecrosis que el de cualquier persona que no recibe este tratamiento. Sólo un tratamiento antibiótico profiláctico adecuado ha demostrado prevenir esta complicación, sin olvidar la higiene buco-dental.
Radiografía panorámica en la que se aprecia un área de osteonecrosis (flechas) en la porción posterior de la mandíbula inferior derecha tras una exodoncia. Crédito: Banco de imágenes de la Sociedad Española de Reumatología (SER) - Dr.
Introducción a los Bifosfonatos
Los bifosfonatos (BF) fueron sintetizados en el siglo XIX. Se utilizan en patologías en las que es necesario disminuir la resorción ósea, dado que impiden la actividad osteoclástica, generando no sólo una reducción de la resorción ósea, sino también un aumento de la densidad y la masa ósea, y una disminución de la tasa de fracturas en los pacientes con enfermedades asociadas. Otro de sus efectos es la acción antiangiogénica mediante la inducción de la apoptosis de las células endoteliales.
En la mayoría de los casos reportados (78%), la osteonecrosis del maxilar inferior es posterior a un procedimiento odontoestomatológico y solo en un pequeño porcentaje no se halla causa o factor predisponente. De todas formas, todavía no pudo determinarse con precisión si la osteonecrosis es producida por los BF o por los procedimientos odontológicos en el maxilar inferior.
Presentamos dos casos de osteonecrosis mandibular como consecuencia de la administración de BF, con el objetivo de informar a los profesionales de la salud, tanto médicos como odontólogos, sobre los posibles efectos adversos de estos fármacos para que adopten las medidas preventivas necesarias cuando los utilizan.
Presentación de Casos Clínicos
Caso 1
Una mujer de 76 años consultó al servicio de Odontología por un dolor mandibular difuso de meses de evolución y ulceraciones mucosas submentonianas. Como antecedente de relevancia refería haber sido tratada durante 5 años con alendronato por osteoporosis. En el examen odontológico se observó una lesión ulcerada en el lado derecho del maxilar inferior.
Se tomaron biopsias para su estudio patológico y se realizó una fistulografía, en la que se detectaron tres trayectos fistulosos submentonianos derechos, de aproximadamente 3mm de longitud. Además, se llevó a cabo una tomografía computada (TC) y una resonancia magnética (RM) de los maxilares, donde se detectaron lesiones osteolíticas en el maxilar inferior que afectaban ambas corticales con compromiso de los tejidos blandos adyacentes.
La anatomía patológica informó la presencia de una lesión necrótica infectada que se interpretó como osteonecrosis del maxilar inferior, secundaria a la administración de BF. Actualmente la paciente continúa con controles periódicos.
Caso 2
Mujer de 73 años con osteoporosis, que era tratada desde hacía 4 años con una dosis semanal de risodronato, concurrió al servicio de Odontología por un control. En este se observó una ulceración de la mucosa yugal, indolora al tacto, que recubría al maxilar inferior. En su interior se apreciaba hueso necrótico, pero no refería antecedentes de tratamientos odontológicos relevantes.
Se solicitó una radiografía (Rx) panorámica y una TC de maxilares, en las que se detectó una lesión osteolítica de bordes irregulares afectando ambas corticales del hueso maxilar inferior. La paciente fue derivada al servicio de Cirugía maxilofacial, donde se le tomó una biopsia para su estudio anatomopatológico y bacteriológico.
La anatomía patológica informó la presencia de osteonecrosis e infección por gérmenes anaerobios, cocos Gram positivos (Estreptococo viridans). Debido a la extensión de la lesión osteolítica, se decidió realizar un injerto con una placa de reconstrucción mandibular para prevenir una posible fractura. Actualmente la paciente presenta una evolución favorable y permanece bajo controles periódicos.
OSTEONECROSIS en Maxilares: ¿Son peligrosos los BIFOSFONATOS?
Discusión sobre los Bifosfonatos
Los BF son análogos sintéticos (con una estructura similar al pirofosfato inorgánico), que se obtienen mediante la sustitución de una molécula de oxígeno por una de carbono, entre dos fosfatos. Tienen una gran capacidad para depositarse en el tejido óseo, por lo que son administrados en pacientes con patologías en las que es necesario disminuir la resorción ósea (p. ej. osteoporosis, hipercalcemia maligna, metástasis líticas, mieloma múltiple o enfermedad de Paget). Normalmente son bien tolerados y se administran por vía oral (VO) o endovenosa (EV) con una baja tasa de reacciones adversas.
A partir del año 2003, se ha reportado la osteonecrosis del maxilar superior y de la mandíbula, relacionada a aquellos BF que poseen nitrógeno en su estructura, como el alendronato, el pamidronato y el ácido zoledrónico. Los BF tienen una vida media que oscila entre los 30 minutos y las 2 horas. Se depositan en los sitios de mayor metabolismo óseo, pudiendo permanecer aproximadamente 10 años. Su mayor concentración se encuentra en la orina y la saliva, y sus efectos adversos más frecuentes son la insuficiencia renal y la osteonecrosis. La dosis acumulativa, descrita por Maerevoet, es de 72mg a los 18 meses.
Los mecanismos de acción de los BF son: disminución de la resorción ósea por inhibición de la acción osteoclástica, inducción de la apoptosis de los osteoclastos, acción antiangiogénica y alteración del remodelado óseo fisiológico. Estas acciones sobre el hueso generan fragilidad e incapacidad para reparar microfracturas por estrés repetitivo, lo que, asociado a la irrigación terminal del maxilar inferior, convierten a esta zona en una región propicia para sufrir osteonecrosis con áreas de secuestro. Además, los BF tienen un efecto inhibitorio en el ciclo celular de la queratina que retrasa los fenómenos reparativos de la mucosa.
La American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) define a la osteonecrosis de los maxilares como un área de hueso expuesto, que persiste durante más de 8 semanas, en un paciente tratado con bifosfonatos, en ausencia de radiación previa y/o metástasis en la mandíbula.
La prevalencia de la osteonecrosis por administración de BF es del 60% en el maxilar inferior, del 30% en el maxilar superior y del 10% en ambos maxilares. Su aparición en la mandíbula puede ocurrir a partir de los 4 meses desde el inicio del tratamiento y puede alcanzar al 10% de los pacientes tratados al cabo de 36 meses. El riesgo de recurrencia de osteonecrosis es acumulativo y alcanza el 21% a los tres años de tratamiento con BF por vía EV. Su prevalencia en pacientes oncológicos es del 0,8 al 12%.
Los factores predisponentes para la aparición de osteonecrosis se enumeran en la Tabla 1.
| Factor Predisponente |
|---|
| Extracciones dentarias |
| Mala higiene bucal |
| Enfermedades periodontales |
| Dosis y duración del tratamiento con BF |
| Administración de BF por vía intravenosa |
| Comorbilidades (diabetes, tabaquismo, etc.) |
Tabla 1: Factores Predisponentes para la Osteonecrosis Maxilar Asociada a Bifosfonatos
En la mayoría de los casos reportados (78%), la osteonecrosis fue posterior a una extracción dentaria, aunque en un pequeño porcentaje (14%) no se encontró un factor determinante. En estas comunicaciones tampoco pudo establecerse si la osteonecrosis había sido producida por los BF o por los procedimientos odontológicos.
Los BF tienen una acción sistémica, por lo que la osteonecrosis puede ocurrir en cualquier hueso. No obstante, el maxilar inferior es la localización más frecuente y, dentro de esta área, la cresta milohioidea y la rama horizontal son las que presentan mayor afectación.
Algunos estudios de cohorte sostienen que el depósito de BF sería mayor en el maxilar inferior por sus características peculiares, como la presencia de piezas dentarias que le transmiten la fuerza masticatoria, y el periodonto, susceptibles a padecer trastornos inflamatorios-infecciosos (ambos producen un metabolismo más activo que el resto de los huesos del cuerpo).
Por su parte, autores como Maerevoet postulan que la incidencia de la osteonecrosis del maxilar inferior está en íntima relación con el tiempo de tratamiento, la dosis acumulada y su relativa menor irrigación con respecto al maxilar superior, presentándose preferentemente en las regiones adyacentes a los molares. A su vez, otras hipótesis plantean asociaciones con el tratamiento concomitante con corticoides, los estados de inmunosupresión, el trauma previo, la insuficiencia vascular o el estado de hipercoagulabilidad secundario a un tumor maligno subyacente.
El alendronato se administra por vía oral, mientras que el pamidronato y el ácido zoledrónico, por vía endovenosa. Los BF endovenosos tienen una mayor predisposición a producir osteonecrosis. Debido al aumento de comunicaciones de osteonecrosis del maxilar inferior, los laboratorios productores de estos fármacos han incluido a la entidad dentro de los posibles efectos adversos.
Formas de Presentación
Su forma de presentación es similar a la afectación producida por la terapia radiante. El dolor es el primer indicio de aparición de la enfermedad, aunque en un comienzo puede ser asintomática. Es posible que las lesiones aumenten progresivamente de tamaño, promoviendo la formación de fístulas cutáneas hacia los senos paranasales hasta causar fracturas maxilares. También pueden asociarse a infecciones orobucales.
Desde el año 2008 se establecieron criterios diagnósticos para la osteonecrosis inducida por BF. Estos son:
- Paciente que recibió o está recibiendo BF
- Presencia de lesiones ulceradas en la boca, con o sin hueso expuesto, ya que pueden existir casos sin lesión ósea, pero con intenso dolor y/o fístulas
- Antecedente de procedimiento odontológico
- Falta de cicatrización durante un período mínimo de 6 semanas
Hay 4 estadios para clasificar a la osteonecrosis inducida por BF, según las normas establecidas por la American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (Tabla 3).
| Estadio | Descripción |
|---|---|
| 0 | Sin evidencia clínica de necrosis, pero con síntomas |
| 1 | Hueso necrótico expuesto sin síntomas de infección |
| 2 | Hueso necrótico expuesto con dolor e infección |
| 3 | Hueso necrótico expuesto con dolor, infección y una o más de las siguientes: fractura patológica, fístula extraoral, osteólisis que se extiende al borde inferior de la mandíbula o al seno maxilar. |
Tabla 3: Estadificación de la Osteonecrosis Maxilar Asociada a Bifosfonatos (AAOMS)
Diagnóstico
El diagnóstico se realiza por la clínica y los métodos por imágenes. La biopsia de la lesión no se recomienda, ya que puede generar una progresión de la osteonecrosis o producir nuevas lesiones óseas.
Los métodos por imágenes empleados pueden ser Rx, TC o RM. En el caso de la Rx, a través de la incidencia panorámica de los maxilares, pueden apreciarse áreas de osteólisis intercaladas con zonas de esclerosis, con o sin secuestros asociados; mientras que la TC permite la visualización panorámica del maxilar inferior, detectando las áreas de erosión cortical con hueso escleroso adyacente, la proliferación perióstica, la extensión de la necrosis, los secuestros óseos y la proximidad de la lesión con respecto al canal mandibular, así como también evidencia la presencia de fístulas hacia los senos paranasales y las fosas nasales. Desde esta perspectiva, la TC permite realizar un diagnóstico más temprano que la Rx.
Por su parte, la RM evalúa los huesos cortical y medular, y la posible afectación (inflamación o infección) de los tejidos blandos adyacentes, los cuales presentan realce con la administración de gadolinio. Además, permite la búsqueda de adenopatías satélites en el área afectada y posibilita la visión global del macizo cráneo-facial con distintas secuencias y planos de cortes. El hallazgo más frecuente en la RM es el cambio de señal del hueso esponjoso, que se torna hiperintenso en las secuencias con tiempo de repetición largo (FSE y STIR) e hipointenso en las de tiempo de repetición corto ponderadas en T1. Cuanto mayor es la hipointensidad de señal de la lesión ósea ponderada en T1 (por tejido de granulación), generalmente más marcado es el realce con el gadolinio.
El realce con contraste endovenoso es más notorio por RM que por TC. El gadolinio es de utilidad para determinar la afectación del hueso medular y la extensión a los tejidos blandos vecinos. El centellograma óseo solo muestra un incremento de la captación del radioisótopo a nivel maxilar, pero no permite realizar el diagnóstico diferencial con las metástasis óseas.
En cuanto a los diagnósticos diferenciales de la osteonecrosis por BF, estos son la osteomielitis, los tumores primitivos, las metástasis, la osteoradionecrosis infectada, el tumor primitivo óseo y la enfermedad inflamatoria inespecífica (Tabla 4).
| Diagnóstico Diferencial | Características |
|---|---|
| Osteomielitis | Lesión supurativa con esclerosis ósea y periostitis reactiva |
| Tumores Primitivos/Metástasis | Lesiones óseas con posible afectación de tejidos blandos y adenopatías |
| Osteoradionecrosis | Antecedente de radioterapia, engrosamiento del hueso medular |
| Enfermedad Inflamatoria Inespecífica | Descartar otras causas inflamatorias |
Tabla 4: Diagnósticos Diferenciales de la Osteonecrosis Maxilar Asociada a Bifosfonatos
Las metástasis son más frecuentes que los tumores primitivos y generalmente se originan en los tumores primarios de la mama, el pulmón, la próstata y el riñón. La presencia de adenopatías asociadas orienta sobre una etiología secundaria.
La osteomielitis se presenta como una lesión supurativa con esclerosis ósea y periostitis reactiva, y suele vincularse a maniobras odontológicas (más frecuentemente a las extracciones dentarias). En este caso, la TC se emplea para evaluar la indemnidad del hueso cortical, el engrosamiento del hueso medular y la presencia tanto de fracturas y reacción perióstica como de secuestros. La visualización de la osteomielitis por RM varía según el tiempo de evolución, siendo generalmente hipointensa en ponderación T1 e hiperintensa en ponderación T2, con realce de los tejidos blandos vecinos con gadolinio (hallazgos similares a los de la osteonecrosis inducida por BF).
Con respecto a la osteoradionecrosis, esta se produce por la irradiación local del maxilar inferior. Se presenta con engrosamiento del hueso medular, que contiene restos de hueso necrótico, y formaciones de secuestros óseos con un patrón moteado característico.
El diagnóstico diferencial de osteomielitis y osteonecrosis del maxilar inferior es difícil de realizar. Por ello, resulta de gran valor una exhaustiva anamnesis que investigue los antecedentes clínicos del paciente, especialmente en relación con la medicación con BF. Histológicamente, se evidencian espículas óseas necrosadas, junto con una colonización de bacterias, rodeadas por tejido de granulación.
También se recomienda el cultivo de la lesión con antibiograma, ya que suele ser necesario un tratamiento antibiótico específico de soporte por períodos prolongados. Las lesiones ulceradas se encuentran frecuentemente infectadas por Actinomyces.
Prevención
Se debe examinar a todos los pacientes que tengan que recibir BF, y eventualmente también se tiene que tratar su cavidad bucal antes del tratamiento. Antes de prescribir la terapia con bisfosfonatos el médico debe remitir el paciente al odontólogo para una evaluación integral inmediata.
El examen dental debe incluir una evaluación clínica completa, además de radiografías panorámicas y periapicales. El tratamiento odontológico ayuda a eliminar las infecciones y a prevenir la necesidad de procedimientos dentales invasivos en el futuro inmediato. Las intervenciones pueden abarcar exodoncias, cirugía periodontal, terapia endodóntica, control de caries, restauraciones y prótesis; una vez realizado alguno de estos procedimientos, se debe esperar un mes de cicatrización antes de iniciar la prescripción de BFs.
Algunos autores indican que estos pacientes no deben ser candidatos para restaurar con implantes ya que presentan predisposición a exposición ósea, sin embargo, otros investigadores sugieren que siguiendo algunas consideraciones especiales tal opción de tratamiento es factible. No deben intervenirse quirúrgicamente los dientes impactados que se encuentren completamente cubiertos por hueso o tejidos blandos, pero si deben removerse aquellos dientes que presenten comunicaciones orales, esperando también, como mínimo, un mes de cicatrización previo al comienzo de la medicación con BFs.
Se recomiendan evaluaciones odontológicas periódicas cuando comience la terapia con BFs. Un estudio prospectivo encontró que el riesgo de OABs disminuye después de la implementación de medidas dentales preventivas.
Los investigadores estudiaron si la presencia de OABs en 128 pacientes disminuía con la aplicación de medidas preventivas en pacientes que recibían ácido zoledrónico. Los sujetos fueron estratificados en dos grupos A (n=38) y B (n=90) si el tratamiento iniciaba antes o después de la aplicación de las medidas preventivas. El 12,5% (16 sujetos) de los pacientes desarrollaron OABs; ocho del grupo A (26,3%) y dos del grupo B (6,7%) (p=0,002). La tasa de incidencia (TI) para el grupo A fue de 0,671/100 persona-mes y para el grupo B 0,230/100 persona-mes (razón TI 2,92, p=0,029, IC 95% 1,06-8,03). Ningún paciente del grupo B presentó estado III de OABs.
Los resultados de este estudio son corroborados por Ripamonti y colaboradores, quienes investigaron la presencia de OABs antes y después de la aplicación de medidas preventivas al iniciar la terapia con BFs. Realizaron una evaluación oral (visita odontológica ± ortopantomografía de los maxilares) en 154 sujetos (grupo post) con el fin de detectar condiciones dentales potenciales y la necesidad de tratamiento odontológico. Igualmente, efectuaron una revisión retrospectiva de pacientes con cáncer y metástasis ósea (grupo pre), tratados por primera vez con BFs, desde 1999 hasta 2005 sin recibir ninguna medida preventiva. Se observó osteonecrosis de los maxilares en 28 pacientes (2,9%); se presentó una reducción en la incidencia de osteonecrosis de 3,2% a 1,3%, al comparar la aplicación de medidas preventivas en los grupos pre y post. Considerando los pacientes expuestos al ácido zoledrónico, la realización de un examen dental y la aplicación de medidas preventivas, llevó a una reducción sostenida de la TI de osteonecrosis (7,8% en el grupo pre y 1,7% en el grupo post; p=0,016).
Los autores concluyeron que la osteonecrosis de los maxilares es una condición que se puede manejar y prevenir. Adicionalmente, los exámenes odontológicos combinados con la identificación de pacientes en riesgo pueden mejorar los resultados y disminuir el número de pacientes con osteonecrosis.
Alternativas de Tratamiento
La OABs orales es habitualmente menos extensa y responde mejor al tratamiento cuando se compara con la osteonecrosis de los maxilares asociadas a BFs intravenosos. Cuando la exposición ósea es asintomática se sugiere mantenimiento con clorhexidina al 0,12%. Se recomienda terapia antibiótica adicional al enjuague con clorhexidina si el paciente relata dolor y/o existe evidencia clínica de infección. El antibiótico de elección es penicilina V-K, en dosis de 500 mg cada seis horas debido a su eficacia contra las cepas más comunes asociadas a infecciones secundarias por exposición ósea a BFs (actinomyces, eikenella y moraxella). Si el paciente es alérgico a la penicilina se puede prescribir doxiciclina (100 mg/día), levofloxacina (500 mg/día) o azitromicina (250 mg/día). El régimen antibiótico debe extenderse durante 14 días o hasta que exista remisión del dolor. En casos muy sintomáticos o refractarios el metronidazol (500 mg 3 veces/día) es de gran utilidad.
Algunos autores consideran que gran parte de los casos de OABs orales se resuelven sin necesidad de cirugía durante el período en el que se suspenden los BFs, sin embargo, indican que se puede realizar un debridamiento local si existe movilidad ósea o evidencia radiográfica de secuestros óseos. La terapia conservadora también ha sido recomendada en los casos de OABs intravenosos.
A pesar de los resultados obtenidos por la terapia conservadora, el tratamiento quirúrgico está indicado en algunos casos. Una estrategia de tratamiento posible en pacientes con osteonecrosis se puede conseguir mediante una resección mínima del hueso necrótico y cierre local de los tejidos blandos.
Recomendaciones Finales
La osteonecrosis de los maxilares es un efecto secundario o una complicación importante de los bisfosfonatos, pero su incidencia es alrededor del 3% de los casos con tratamiento intravenoso por cáncer mientras que es notablemente inferior en los pacientes tratados por osteoporosis. Es crucial realizar una revisión dental antes de comenzar el tratamiento con los bisfosfonatos. En pacientes que toman bisfosfonatos orales menos de 3 años y a la vez toman corticoides sistémicos, se debería contactar con el médico prescriptor para valorar el abandono de del bisfosfonato al menos 3 meses antes de la cirugía, si las condiciones sistémicas lo permiten.
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