La ingeniería tisular se ha posicionado como una disciplina de vanguardia con un enorme potencial en el campo de la odontología. Esta área multidisciplinar busca regenerar o reemplazar tejidos dañados o perdidos mediante el uso de células, materiales biocompatibles y factores de crecimiento. En el contexto odontológico, la ingeniería tisular ofrece soluciones innovadoras para la regeneración de tejidos dentales, periodontales y óseos, así como para la creación de biodientes.
El Dr. Manuel Toledano Pérez y la Investigación Odontológica
El Dr. Manuel Toledano Pérez, un destacado investigador de la Universidad de Granada, ha dedicado su carrera a desentrañar las incógnitas en la frontera del conocimiento odontológico. Su labor se centra en la necesidad de prolongar la durabilidad de los adhesivos dentales y en la remineralización del tejido dental, dos grandes desafíos en la odontología restauradora.
Durabilidad de los Adhesivos Dentales
La durabilidad de las interfases de adhesión dentina-material es un tema de gran interés tanto para clínicos como para investigadores. El mayor inconveniente reside en la separación de fases en la formulación química del preparado. Los adhesivos, al aplicarse en un tejido hidratado como la dentina, deben contener componentes hidrofílicos, como el HEMA, para asegurar la adhesión. Sin embargo, también requieren componentes hidrofóbicos para unirse al composite o cemento de resina. La clave está en mantener una mezcla homogénea de ambos componentes desde la preparación hasta el contacto con los tejidos dentales.
Estamos hablando de situaciones clínicas relacionadas con procesos que favorecen el paso de gérmenes o sustancias nocivas, a través de la interfaz material de restauración-tejido dental (microfiltración) o, incluso, a través de los espacios de colágeno no infiltrado correctamente por el adhesivo (nanofiltración).
Las metaloproteasas de la matriz dentinaria (MMPs) son las enzimas cinc dependientes que hidrolizan el colágeno desmineralizado y no infiltrado por resina.
El dopado con cinc de los adhesivos dentales supone una de las innovaciones más prometedoras, orientado a satisfacer este doble objetivo de protección y remineralización del colágeno de la dentina.
El mayor inconveniente que plantean los actuales adhesivos dentinarios es la degradación de la interfaz dentinaria por falta de una correcta hibridización.
Dopar con cinc los adhesivos dentinarios para inhibir las metaloproteasas de la matriz y estimular procesos regenerativos del colágeno desmineralizado son prioridades de la moderna ingeniería de materiales dentales.
Restauración Terapéutica y Remineralización
Otro desafío importante es lograr la remineralización del tejido dental. El concepto de restauración terapéutica se basa en la capacidad del material de liberar iones que interactúan con el sustrato dental, protegiendo el colágeno desmineralizado contra las MMPs y promoviendo la remineralización. Biomateriales como el hidróxido de calcio o el mineral trióxido agregado (MTA) pueden estimular la liberación de enzimas y moléculas bioactivas, como factores de crecimiento tisular.
La evolución de los cementos de ionómero de vidrio está motivada por el intento de mejorar sus propiedades y promover remineralización, interviniendo en la modificación de los componentes del polvo y de los polímeros. Actualmente se han incorporado nanopartículas metálicas, vidrios modificados y fosfopéptidos con caseína. La inclusión de ortofosfatos parece ser que ayuda a formar hidroxiapatita, fluorapatita o estroncio-fluorapatita. Recientemente, los carbómeros de vidrio o nano-ionómeros parecen originar una remineralización biomimética y estable.
Actualmente su grupo de investigación se halla inmerso en el estudio de nanopolímeros inductores de remineralización dentinaria.
Los materiales de restauración odontológica requieren desmineralización de la dentina aplicando ácidos para realizar una posterior infiltración con resinas hidrofílicas, que quedarán atrapadas en la matriz de colágeno desmineralizada, creando una interfase adhesiva denominada «capa híbrida».
Esta infiltración nunca es completa y el colágeno desmineralizado por el ácido es susceptible de degradación si no se acelera su remineralización; de este modo, se ve comprometida la longevidad de las restauraciones.
La remineralización tisular es una de las metas que persigue la moderna ingeniería de tejidos y también la operatoria dental. Su consecución requiere un enfoque multidisciplinar por implicar conocimientos y tecnología situados en la frontera de distintas áreas.
Nanopartículas Poliméricas Bioactivas
El colágeno no mineralizado es degradado por proteasas presentes en los tejidos biológicos; esta hidrólisis impedirá su remineralización y, por tanto, la regeneración del tejido dañado o perdido. Las enzimas metaloproteasas pueden inhibirse gracias a la presencia de cinc en el medio.
Nos planteamos, por tanto, el desarrollo de nanopartículas poliméricas bioactivas (capaces de precipitar y acumular calcio y fosfato en su superficie), que puedan ser vehiculizadas en resinas hidrofílicas biodegradables y ser inmovilizadas en el colágeno (mediante unión de sus radicales COO-).
Estas partículas deben ser capaces de acumular una carga de cinc eficaz para inhibir las metaloproteasas tisulares y permitir la liberación/recarga controlada de todos estos iones. Las nanopartículas actuarán como análogos biomiméticos de las proteínas encargadas de la fosforilación del colágeno (fosfoproteínas).
Estas nanopartículas se están ensayando en un modelo biológico real, la interfase adhesiva dentinaria. Los objetivos principales del proyecto son, por tanto, el diseño de nanopartículas poliméricas bioactivas y la formulación y síntesis de un adhesivo dentinario con relleno nanopolimérico, que facilite la remineralización del tejido dentinario.
Durante la última década ha habido un interés creciente en materiales nanoestructurados de aplicación dental.
Ingeniería de Tejidos Odontológicos: Regeneración Dental
La ingeniería de tejidos odontológicos se presenta como una solución para regenerar la totalidad del diente o solo una parte, como el esmalte, dentina, pulpa, cemento, ligamento periodontal y hueso alveolar. El enfoque más avanzado combina células madre, un soporte (scaffold) y factores de señalización celular. El descubrimiento del cell-homing, que permite activar nichos de células madre en los tejidos peridentales mediante factores químicos de señalización adecuados, ha revolucionado este campo. Un ejemplo es la técnica de revascularización del canal radicular en endodoncia.
Mediante la aplicación de esta disciplina se pretende regenerar la totalidad del diente o solo una parte, tal como el esmalte, dentina, pulpa, cemento, ligamento periodontal y hueso alveolar.
El más avanzado es el que requiere el uso combinado de células madre, un soporte (scaffold) y factores de señalización celular para regenerar un tejido. Pero la aplicación clínica sería complicada en lo que se refiere a manipulación celular.
Hoy día sabemos de la existencia de nichos de células madre en los tejidos peridentales (tejidos óseo, pulpar, gingival, periodontal o papila apical), células que pueden ser activadas si aplicamos los factores químicos de señalización adecuados.
Hoy día la técnica de revascularización del canal radicular, en Endodoncia, es un hecho clínico.
Del mismo modo, células madre del tejido pulpar pueden ser estimuladas para producir un tejido muy similar a la dentina.
Conferencia "Células madre: terapia regenerativa en odontología"
Regeneración de Novo del Diente Completo
La regeneración de novo del diente completo se ha desarrollado en dos líneas diferentes: el cultivo in vitro de células y tejido de sostén para desarrollar un germen o primordia dentario que, con posterioridad, podremos implantar en un alveolo edéntulo; y, en segundo lugar, la implantación o inyección in vivo de células pluripotenciales tratadas y cultivadas in vitro que son capaces, tras su implantación, de estimular la aparición de un germen dentario. Para ello, se adoptan como modelo los procesos biológicos que se producen durante el desarrollo dentario.
Curiosamente, el único tejido que no se ha logrado regenerar ha sido el esmalte dentario y tampoco se reproduce de modo exacto la forma anatómica de la corona del diente. Las únicas células que no hemos conseguido hacer proliferar a partir de las células existentes en el espacio perirradicular son los ameloblastos; son células derivadas del ectodermo incapaces de regenerarse una vez que alcanzan su madurez.
Células Troncales de la Pulpa Dental (DPSCs)
Las células troncales de la pulpa dental (DPSCs) son células adultas con capacidad de autorrenovación y diferenciación en diferentes linajes. Se localizan en la región perivascular de la pulpa dental y parecen ser la fuente de los odontoblastos, esenciales para la formación del complejo dentinopulpar. Estas células pueden producir tejidos dentales in vivo, incluyendo dentina, pulpa dental y estructuras de la corona, y diferenciarse in vitro e in vivo en osteoblastos, neuroblastos, condrocitos, fibroblastos y endotelio.
La ingeniería tisular basada en las células troncales de pulpa dental se considera como un enfoque prometedor para la odontología regenerativa, con el objetivo final de reemplazar morfológica y funcionalmente los tejidos periodontales y/o los dientes perdidos a través de la síntesis in vitro de sustitutos análogos tisulares o, incluso, de un diente humano denominado biodiente.
Las células troncales de la pulpa dental (DPSCs) representan un nicho de células troncales mesenquimales, obtenidas de un tejido adulto que tiene la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en múltiples linajes en el momento que el organismo lo requiere.
Otro aspecto importante es que estas células poseen un alto potencial terapéutico cuando hay una lesión tisular en diferentes órganos humanos, tales como el sistema nervioso central, el tejido óseo, el cartílago y el hígado.
Además de sus aplicaciones potenciales en el tratamiento de enfermedades sistémicas, las DPSCs han sido considerablemente exploradas con el fin de conseguir la regeneración in vivo del complejo dentinopulpar del tejido dental. Por lo tanto, hoy en día se consideran como una estrategia prometedora en ingeniería de tejidos dentales, debido no sólo a la ausencia de dilemas éticos al obtener el tejido de fuente de células troncales, sino esencialmente al fácil acceso quirúrgico durante la recolección de la muestra, la conservación de la viabilidad celular y la baja morbilidad después de la extracción pulpar, ya que las DPSCs pueden generar dentina más típica dentro de un corto periodo de tiempo en comparación con las células troncales no dentales, lo que hace que sean más competentes a la hora de crear in vitro un biodiente.
Aunque se han aislado las DPSCs en los dientes temporales recién exfoliados, permanentes e, incluso, en los dientes supernumerarios, aún no se conoce claramente el origen de estas células troncales.
El análisis de microarreglos de ADN demuestra que las células troncales de la pulpa dental humana comparten un perfil de expresión génica similar a las células troncales mesenquimales de la médula ósea.
La expresión de una variedad de marcadores mesenquimales comunes, implicaría entonces que las DPSCs tendrían un probable origen en la cresta neural craneal, ya que embriológicamente, al igual que la medula ósea, la mayor parte de los tejidos orales se originan de la cresta neural. En efecto, las DPSCs pueden ser originadas desde la cresta neural, pues comparten cierta actividad génica similar, así como comportamientos biológicos.
Además de esto, se cree que después de la histodiferenciación y morfogénesis del germen dentario, la pulpa sigue varias etapas de desarrollo odontogénico mesenquimatoso en cierto orden (células troncales de la cresta neural, las células troncales ectomesenquimatosas de la papila dental, células troncales de la pulpa dental, células precursoras de la pulpa dental, los preodontoblastos y odontoblastos).
Shi y cols. han demostrado que la expresión de los marcadores CD146+ y STRO-1+ de estas células troncales en la pulpa dental es restringida en las paredes de los vasos sanguíneos y está ausente en los alrededores del tejido fibroso y perineuro, indicando que las DPSCs se localizan en la región perivascular de la pulpa.
En teoría, un biodiente sintetizado a partir de las células troncales de la pulpa dental debe ser la mejor opción para recuperar la totalidad de la estructura y función de un diente humano.
Células Madre Mesenquimales Orales (CMMs)
Desde la organogénesis y hasta estadios adultos, las células madre mesenquimales participan activamente dando origen y manteniéndola homeostasis del organismo. En la cavidad oral han sido aisladas desde variadas estructuras del órgano dental tales como el ligamento periodontal, pulpa dental, tejido gingival, folículo dental y papila apical significando una prometedora fuente de células madre mesenquimales las que pueden ser caracterizadas de acuerdo a los criterios mínimos establecidos por "The International Society for Cellular Therapy".
En la cavidad oral, las CMMs adultas se encuentran clasificadas en dos tipos, de acuerdo a su capacidad para generar complejo dentinopulpar o no; dentales (aquellas que sí poseen dicha capacidad) y no dentales (aquellas que no son capaces de generar complejo dentinopulpar).
Entre las células madre mesenquimales dentales encontramos las células madre de la pulpa dental (CMPD), las células madre de dientes deciduos exfoliados (CMDE), y células madre de la papila apical (CMPA). Mientras que las células madre mesenquimales no dentales incluyen; células madre del ligamento periodontal (CMLP) y células madre del tejido gingival (CMTG).
Por otro lado, encontramos también CMMs embrionarias entre las que cuentan las células madre mesenquimales del folículo dental (CMFD).
A continuación, se presenta una tabla que resume las principales fuentes de CMMs en la cavidad oral:
| Tipo de CMMs | Localización | Capacidad de generar complejo dentinopulpar |
|---|---|---|
| CMPD | Pulpa dental | Sí |
| CMDE | Dientes deciduos exfoliados | Sí |
| CMPA | Papila apical | Sí |
| CMLP | Ligamento periodontal | No |
| CMTG | Tejido gingival | No |
| CMFD | Folículo dental | No |
Odontología Mínimamente Invasiva
Esta evolución está orientada a obtener una mejora en el estado de la salud oral, a expensas de un sacrificio mínimo de tejido oral y al alcance de una mayor capa poblacional. El concepto de Odontología mínimamente invasiva promueve la preservación del tejido natural y la defensa de la prevención de la enfermedad o la implementación de procedimientos que permitan su detección precoz o la interceptación de su progreso. En términos generales, esta orientación está influida por disciplinas de vanguardia, como la ingeniería tisular, aplicada, por ejemplo, al aumento del reborde alveolar, la cirugía de hueso en el territorio maxilofacial y la sustitución del ligamento periodontal.
Materiales Avanzados y Nanotecnología
Gran parte de los modernos composites están basados en nanotecnología de polímeros con baja contracción de polimerización, fotoiniciadores más efectivos, mejores rellenos a base de aglomerados y sistemas de curado más homogéneos que facilitan una estética más conseguida y un mejor comportamiento mecánico; todo ello unido a niveles de acabado y pulido nunca conseguidos, que redundan en una mínima capacidad de tinción y de adherencia bacteriana. Quedan por resolver cuestiones que afectan al grado de polimerización, por lo que se proponen los siloranos o fenómenos de degradación de la interfaz relleno-sílice, cuestión que se encuentra en el origen de las cerámicas modificadas orgánicamente, que no son sino composites dentales procesados mediante un sistema sol-gel con partículas de polímeros orgánicos y vidrios cerámicos.
Biomateriales y Regeneración Ósea
De igual modo, el mundo de los materiales comúnmente usados en Implantología avanza a un ritmo vertiginoso. Todos estos métodos contribuyen a mejorar la topografía de la superficie, en términos físicos (micro y nanorugosidad), químicos y biológicos. A veces, el tratamiento de la superficie del implante con un solo producto puede afectar a las tres esferas, como ocurre con el ácido hidrofluorídrico, que induce cambios topográficos a nivel de nanoescala y, al mismo tiempo, estimula la proliferación de colágeno y la síntesis de diferentes enzimas por parte de las células madre mesenquimatosas.
Con el envejecimiento de la población resulta extremadamente importante encontrar nuevos materiales, particularmente, membranas bioactivas y scaffolds para la regeneración tisular guiada y regeneración ósea. La tecnología actual y los resultados de la literatura reciente sugieren que las membranas bioactivas y las nanofibrosas en multicapas tienen un potencial destacado en la ingeniería de tejidos periodontales.
CAD/CAM y Cerámica sin Metal
Los avances en la tecnología CAD/CAM han hecho cambiar, de manera drástica, la manera de practicar la prostodoncia y han catalizado la investigación en el campo de la cerámica sin metal y sus aplicaciones clínicas. En todas las cerámicas de núcleo o estructura interna, tanto en la aluminosa como en la circoniosa, esta tecnología evoluciona prácticamente por días. Las propiedades clínicas ideales de aplicación universal no se han alcanzado todavía en las cerámicas de recubrimiento.
El Impacto de la Financiación en la Investigación
La escasez de recursos incide directamente en la productividad, en términos cualitativos. Cuando no se puede adquirir nuevo equipamiento, comprar fungible o contratar a un investigador o a un técnico debido a una financiación reducida, lógicamente la productividad se resiente y disminuye el potencial competitivo, esto expresado en términos económicos y académicos. Además, el plan de formación de los investigadores se compromete pensando en el futuro de la universidad. Si no se prepara ni se forma de una manera adecuada un futuro profesor mediante una metodología y unos recursos basados en la innovación y en la excelencia, el relevo generacional se debilita, aumenta la dependencia externa y disminuye, o incluso desaparece, la referencia.
En un estudio elaborado por el grupo para la Difusión del Índice H (DIH), donde se incluyen 3.897 investigadores de la base de datos ISI Web of Knowledge, se sitúa al Dr. Manuel Toledano como el autor con mayor producción científica referida en España en Odontología. Al respecto, el investigador declara: «No me he planteado las razones por las que hemos logrado que la productividad de nuestro grupo se encuentre entre las más referidas. Quizás se deba a ese impulso que tiene todo investigador que le lleva a querer descifrar las incógnitas que se vislumbran en la frontera del conocimiento. Los profesores queremos enseñar lo que ya está asentado, pero también transmitir a los estudiantes y a la comunidad científica los avances que se producen en nuestro campo, a nivel nacional e internacional. Nuestro empeño siempre ha sido el hacer llegar al mayor número de lectores el resultado de nuestras investigaciones, pero al mismo tiempo, canalizando esta información a través de los medios más fiables, que son las revistas de mayor impacto. Si además consideramos que prácticamente toda la financiación de la que disfrutamos es pública, producto de convocatorias competitivas dentro del Plan Nacional de Investigación, se puede comprender y apreciar la objetividad de nuestros resultados.
«La idea de pertenecer a un grupo de investigación es atractiva de entrada, pero cuando esta pertenencia se ejerce con responsabilidad resulta, como mínimo, desafiante. Ser consciente de que, con nuestro esfuerzo intelectual, hemos contribuido a trazar el estado del arte en alguna materia supone una satisfacción plena que trasciende a todas las esferas de la vida, personal, profesional, social y familiar.
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